Equipo internacional descubre una ruta para tratar cáncer cerebral infantil

Los resultados del estudio, publicados en Nature Communications, sugieren que los científicos han identificado una forma única de interrumpir el proceso celular que contribuye a los gliomas pontinos intrínsecos difusos (DIPG).

DIPG es un tipo de tumor altamente agresivo e inoperable que crece en el tronco encefálico. Este cáncer generalmente afecta a niños menores de 10 años y la mayoría de los pacientes no sobreviven más de un año después del diagnóstico.

Estudios anteriores identificaron una mutación genética llamada PPM1D, que es fundamental para el crecimiento celular y la respuesta al estrés celular, como un contribuyente a DIPG. Sin embargo, los esfuerzos anteriores para atacar directamente la mutación PPM1D resultaron inútiles en el control de DIPG.

El equipo dirigido por TGen-Yale-Iowa descubrió una vulnerabilidad en el proceso metabólico para crear NAD, un metabolito que es necesario para toda la vida celular.

"Esta es realmente una nueva forma increíble de atacar este cáncer. Descubrimos que el gen mutado PPM1D esencialmente prepara el escenario para su propia desaparición", dijo Michael Berens, Ph.D., Director Adjunto de TGen, jefe de investigación DIPG de TGen, y uno de los autores principales del estudio.

Los investigadores descubrieron que PPM1D mutado silencia un gen llamado NAPRT, que es clave para la producción del metabolito NAD. Con NAPRT no disponible, la célula cambia a otra proteína necesaria para crear NAD llamada NAMPT. Al usar un medicamento que inhibe la producción de NAMPT, los investigadores descubrieron que esencialmente podían matar de hambre a esas células cancerosas con la mutación PPM1D.

"Es una enfermedad tan devastadora, y nuestro progreso para las nuevas terapias DIPG nos ha impedido mucho. Muchas drogas han sido probadas sin ningún éxito. Estos hallazgos ahora ofrecen una nueva esperanza para los niños con esta enfermedad verdaderamente terrible", dijo otro autor principal Ranjit Bindra, MD, Ph.D., Profesor Asociado de Radiología Terapéutica en el Yale Cancer Center, donde trata a niños con DIPG.

Los investigadores habían pensado durante mucho tiempo que DIPG era una versión infantil de tumores cerebrales adultos, por lo que los tratamientos similares para gliomas adultos se probaron exhaustivamente en niños y fracasaron.

La frustración por la falta de una terapia efectiva para DIPG llevó a los investigadores a adoptar un enfoque diferente en la búsqueda de nuevos medicamentos para tratar esta enfermedad. Eligieron mirar el tumor en términos de sus vulnerabilidades potenciales, y así comenzaron un viaje molecular de un año para comprender qué papel desempeñó la mutación PPM1D en la alteración del metabolismo del cáncer.

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"Cuando se analizaron los resultados del silenciamiento epigenético, nos complació descubrir que las células DIPG con la mutación PPM1D habían creado una vulnerabilidad a una enzima clave para la cual los inhibidores de moléculas pequeñas ya estaban disponibles", dijo Sen Peng, Ph.D., un bioinformático en División de Cáncer y Biología Celular de TGen, y uno de los autores contribuyentes del estudio.

Si bien el número de pacientes afectados en los EE. UU. es pequeño, alrededor de 300 al año, DIPG se reconoce como una enfermedad profundamente trágica.

"El impacto traslacional potencial de nuestro estudio debería conducir a ensayos clínicos y una esperanza renovada para estas familias que enfrentan un diagnóstico tan difícil para su hijo", dijo Charles Brenner, Ph.D., presidente de bioquímica de la Universidad de Iowa y experto en metabolismo de nicotinamida adenina dinucleótido (NAD). El Dr. Brenner también fue uno de los autores principales del estudio.

El Dr. Bindra dijo que este estudio sugiere que otros cánceres con mutaciones PPM1D, como los cánceres de mama y ginecológicos, podrían ser similares.