Cuatro medicamentos podrían reducir el riesgo de muerte por el virus del Ébola

La terapéutica en investigación mAb114 y REGN-EB3 ofrecen a los pacientes una mayor posibilidad de sobrevivir a la enfermedad por el virus del Ébola (EVD) en comparación con el tratamiento en investigación ZMapp, según los resultados publicados de un ensayo clínico realizado en la República Democrática del Congo (RDC). El nuevo informe también muestra que el diagnóstico y el tratamiento tempranos están asociados con una mayor probabilidad de supervivencia de EVD.

Los resultados aparecen en línea esta semana en The New England Journal of Medicine. Un anuncio hecho el 12 de agosto de 2019 señaló que los líderes del estudio detuvieron el ensayo antes de tiempo, el 9 de agosto de 2019, según lo recomendado por un comité independiente de monitoreo de datos y seguridad basado en su revisión de datos preliminares de 499 pacientes del estudio. El análisis preliminar encontró que tanto el mAb114 como REGN-EB3 tuvieron un mejor desempeño que el  ZMapp. La cuarta droga, remdesivir, se desempeñó de manera similar a ZMapp. La publicación de hoy ofrece un análisis exhaustivo del conjunto de datos completo de casi 200 pacientes adicionales inscritos en el estudio clínico.

El ensayo clínico, conocido como PALM, abreviatura de "Pamoja Tulinde Maisha", una frase kiswahili que se traduce como "juntos salvar vidas", fue organizado por un consorcio de investigación internacional coordinado por la Organización Mundial de la Salud (OMS). Está dirigido y financiado por el Instituto Nacional de Investigación Biomédica (INRB) de la RDC y el Ministerio de Salud, y el Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas (NIAID), parte de los Institutos Nacionales de Salud de EE. UU. El profesor Jean-Jacques Muyembe-Tamfum, MD, Ph.D., director general del INRB y jefe de la respuesta al Ébola de la RDC, y Richard T. Davey, Jr., MD, subdirector de la División de Investigación Clínica del NIAID, son co-investigadores principales para el estudio.

"Los equipos de respuesta se han enfrentado a desafíos sin precedentes en los esfuerzos continuos para salvar vidas y controlar el brote de ébola en una región altamente insegura de la República Democrática del Congo", dijo el director del NIAID, Anthony S. Fauci, MD "Aunque los tratamientos efectivos por sí solos no terminarán en este brote, los hallazgos del estudio PALM identifican los primeros tratamientos eficaces para la enfermedad por el virus del Ébola y, por lo tanto, marcan un paso significativo hacia la mejora de la atención a los pacientes con Ébola. Agradecemos al equipo del estudio por sus esfuerzos extraordinarios para realizar este ensayo histórico ".

El estudio inscribió a 681 personas con la enfermedad del virus del Ébola entre noviembre de 2018 y agosto de 2019 en cuatro centros de tratamiento del Ébola (ETC) en las ciudades de Beni, Butembo, Katwa y Mangina. El personal de la Alianza para la Acción Médica Internacional (ALIMA), el Cuerpo Médico Internacional (IMC), Médicos Sin Fronteras / Médicos sin Fronteras (MSF) y el Ministerio de Salud de la República Democrática del Congo implementaron el ensayo en los ETC con el apoyo del personal congoleño, World Health Organización, Frederick National Laboratory for Cancer Research y The Mitchell Group.

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El estudio fue diseñado para comparar la mortalidad entre los pacientes que recibieron uno de los tres medicamentos contra el Ébola en investigación con un grupo de pacientes que recibieron el cóctel de anticuerpos monoclonales en investigación ZMapp , desarrollado por Mapp Biopharmaceutical, Inc. Las otras terapias fueron mAb114, un solo monoclonal producto de anticuerpos desarrollado para uso clínico por el Centro de Investigación de Vacunas del NIAID y el INRB y con licencia de Ridgeback Biotherapeutics y Mapp Biopharmaceutical; REGN-EB3 , un cóctel de anticuerpos monoclonales desarrollado por Regeneron Pharmaceuticals, Inc.; y remdesivir, un medicamento antiviral desarrollado por Gilead Sciences, Inc. La Autoridad de Investigación y Desarrollo Avanzado Biomédico (BARDA), parte del Departamento de Salud y Servicios Humanos de EE. UU., también ha brindado apoyo para el desarrollo de REGN-EB3, ZMapp y mAb114 .

Las cuatro terapias se administran como infusiones intravenosas. REGN-EB3 y mAb114 se administran como infusiones únicas y ZMapp y remdesivir se administran como infusiones durante varios días. Los participantes del estudio también recibieron atención de apoyo optimizada, incluidos fluidos orales y/o intravenosos, reemplazo de electrolitos, monitoreo de los niveles de oxígeno y la presión arterial (con medidas de apoyo según sea necesario), transfusiones de sangre, manejo del dolor y antibióticos y antipalúdicos según lo indicado.

El análisis final incluyó a 673 participantes. El ensayo comenzó en noviembre de 2018 con la administración aleatoria de remdesivir, mAb114 y ZMapp, y el protocolo se modificó para incluir REGN-EB3 en enero de 2019. Como resultado, el número de resultados incluidos en el grupo de comparación ZMapp fue ligeramente diferente para el brazos iniciales (remdesivir y mAb114) en relación con el número de resultados en el grupo comparador ZMapp para REGN-EB3, según el tiempo de inscripción. La mortalidad general fue del 50% (84/169) en todos los pacientes tratados con ZMapp y del 51% (79/154) en pacientes que recibieron ZMapp durante el tiempo en que REGN-EB3 se incluyó como otro brazo de prueba. Las tasas de mortalidad fueron más bajas para mAb114 y REGN-EB3 en comparación con sus respectivas cohortes ZMapp: el 35% (61/174) de los pacientes en el grupo de tratamiento con mAb114 y el 34% (52/155) de los pacientes en el grupo REGN-EB3 fallecieron a los 28 días después del tratamiento. La tasa de mortalidad en el grupo de tratamiento con remdesivir , 53% (93/175), fue similar a ZMapp.

En general, las tasas de mortalidad fueron más bajas en los pacientes que tenían menos virus en la sangre al momento de la inscripción. Las tasas de mortalidad fueron más altas en pacientes con más virus en la sangre al momento de la inscripción. El análisis también mostró que los pacientes que recibieron mAb114 o REGN-EB3 eliminaron el virus de su sangre más rápidamente que los participantes que recibieron ZMapp .

"Estos resultados traen más que esperanza, muestran las poderosas herramientas que tenemos ahora para salvar vidas en la República Democrática del Congo y en futuros brotes de ébola. Debemos asegurarnos de que todos los afectados por el virus conozcan estos tratamientos y puedan acceder a ellos ", dijo el Director General de la OMS, Dr. Tedros Adhanom Ghebreyesus.

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Los investigadores señalan que los datos del ensayo demuestran la importancia del diagnóstico y tratamiento tempranos. Los pacientes que llegaron al ETC dentro de un día del inicio informado de los síntomas tuvieron una tasa de mortalidad del 19%, mientras que los pacientes que llegaron después de cinco días de síntomas tuvieron una tasa de mortalidad del 47%. Las probabilidades de muerte aumentaron un 11% cada día que una persona retrasaba ir a un ETC.

"Los resultados del ensayo PALM confirman que es extremadamente importante que las personas que tienen síntomas de Ébola vayan a un centro de tratamiento lo antes posible para recibir atención de apoyo avanzada y terapias que salvan vidas y aumentar sus posibilidades de supervivencia", dijo el profesor Muyembe.

Los cuatro fármacos del estudio fueron generalmente bien tolerados. Hubo un total de cuatro eventos adversos graves que se consideraron potencialmente relacionados con medicamentos experimentales. Tres de estos fueron en dos de los pacientes que recibieron ZMapp. Uno estaba en un paciente que recibió remdesivir.

Los autores señalan que a pesar de los alentadores hallazgos con respecto a mAb114 y REGN-EB3, aproximadamente un tercio de los pacientes que recibieron estas terapias murieron, destacando el potencial para mejorar estos resultados, ya sea a través de una mayor optimización de la atención de apoyo, la terapia combinada con agentes con mecanismos complementarios de acción u otras estrategias.

"A pesar de los desafíos sin precedentes, incluida una red eléctrica inestable y las evacuaciones del personal y los pacientes de los centros de tratamiento debido a ataques violentos, el ensayo PALM demuestra que se puede realizar una investigación clínica científicamente rigurosa y éticamente sólida durante los brotes de enfermedades", dijo H. Clifford Lane, MD, subdirector del NIAID para Investigación Clínica y Proyectos Especiales. "Agradecemos a los pacientes y al personal médico en el campo y en los sitios de tratamiento por su participación y compromiso excepcional con el ensayo".